Su nombre secular era Guido di Pietro da Mugello y nació en Vicchio (región de Toscana). En 1418 ingresó en un convento dominico en Fiésole y alrededor de 1425 se convirtió en fraile de la orden con el nombre de Giovanni da Fiesole. Aunque se desconoce quién fue su maestro, se cree que comenzó su carrera artística como iluminador de misales y otros libros religiosos. Después empezó a pinta retablos y tablas.
Entre las obras importantes de sus comienzos se cuentan la Madonna de la estrella (c. 1428-1433,San Marcos, Florencia) y Cristo en la gloria rodeado de santos y de ángeles (National Gallery, Londres), donde aparecen pintadas más de 250 figuras diferentes. También a ese periodo pertenecen dos obras tituladas La coronación de la Virgen (San Marcos y Museo del Louvre, París) y El juicio universal (San Marcos). La madurez de su estilo se aprecia por primera vez en la Madonna dei Linaioli (1433, San Marcos), en donde pinta una serie de doce ángeles tocando instrumentos musicales.
En 1436, los dominicos de Fiésole se trasladaron al convento de San Marcos de Florencia que acababa de ser reconstruido por Michelozzo. Fra Angélico, sirviéndose a veces de ayudantes, pintó numerosos frescos en el claustro, la sala capitular y las entradas a las veinte celdas de los frailes de los corredores superiores. Los más impresionantes son La crucifixión, Cristo peregrino y La transfiguración. El retablo que hizo para San Marcos (c.1439) es una de las primeras representaciones de lo que se conoce como sacra conversación: la Virgen acompañada de ángeles y santos que parecen compartir un espacio común. Allí pintó una Anuncia
Fra Angélico combinó la elegancia decorativa del gótico, en particular del gótico internacional de Gentile da Fabriano, con el estilo más realista de otros maestros del renacimiento como el pintor Masaccio y los escultores Ghiberti y Donatello, que trabajaban en Florencia, y aplicó también las teorías sobre la perspectiva de León Battista Alberti. Las expresiones de devoción en los rostros son muy logradas, así como la utilización del color que consigue dar mayor intensidad emotiva a la obra.
Su maestría en la creación de figuras monumentales, en la representación del movimiento y en la capacidad para crear planos de profundidad a través de la perspectiva lineal, especialmente en los frescos realizados en Roma, lo confirman como uno de los pintores más importantes del primer Renacimiento.
En el Museo del Prado de Madrid se conserva una de sus obras más representativas: La Anunciación (1430-1432), realizada para el convento dominico de Fiesole. El Museo Aysén-Bornemisza posee La Virgen de la humildad, depositada en el MNAC de Barcelona. Los duques de Alba poseen en el Palacio de Liria otra obra de Fra Angélico, La Virgen de la granada, adquirida por un antepasado suyo en Florencia hacia 1816.